Nya diagnostiska trender inom lungcancer

• På årets ASCO (ASCO 2020) har mycket handlat om liquid biopsy eller specifikt om ctDNA - den cellfria fragmenterade genetiska materialet som kommer från en tumör och som vi idag kan detektera i till exempel plasmaprover; och tittar man på data publicerade i år så tyder dem på en förbättring när det gäller liquid biopsy-teknologin inom allt från den preanalytiska fasen, även sensitiviteten mot den stora bakgrunden från cellfri DNA som kommer från icke-tumörceller, tills en bättre överensstämmelse med vävnaden. Men kanske det mest intressanta är att vi har sett bättre eller mer exakta korrelationer mellan liquid biopsy-signaturer och tumörprogress, tumörrespons samt även behandlingsresistens.
• Om vi tittar på immunterapi av lungcancer (där som vi vet PD-L1 nivåer säger ganska lite om vilka patienter faktiskt kommer att svara på behandlingen); där har amerikanska forskare utfört en omfattande longitudinal ctDNA-analys och matchat då den signaturen de ser med sekvensering av vita blodceller; och det de har lyckats visa är att, oberoende av patientens PD-L1-status, kunde man se molekylärt tecken på respons cirka en månad innan den radiologiska responsen har kunnat detekterats vilket öppnar dörrar för eventuell förändring i behandlingsstrategi vid en tidigare tidpunkt.
• En annan studie som också fokuserade på immunterapi såg att en tidig reduktion i ctDNAnivåer kunde kopplas till en specifikt längre PFS och OS, och igen, innan den radiologiska utvärderingen har gjorts. Och om vi tänker på de här studierna då kan man faktiskt förutse att liquid biopsy kommer att bli en ny farmakodynamisk biomarkör, tillräckligt prediktiv när det gäller både respons och resistens vid immunterapi inom lungcancer.
•  Om vi vänder oss till EGFR-muterad lungcancer, även där har ctDNA-nivådynamiken blivit kopplad till patienternas överlevnad, men här den ansågs även vara vägledande när det gäller terapivalet eller behandlingsstrategi med de befintliga är EGFR TKI:er. Olika cutoffs för EGFR-mutationsallelfrekvens har använts i de här analyserna som utfördes innan och under behandlingen med olika TKI:er. Och likt det jag nämnde kring immunterapierna, även här har man sett att förhöjningen av ctDNA-nivåer var kopplad till en signifikant kortare PFS och OS. Ytterligare analyser som har gjorts inom EGFR-muterad lungcancer har också visat att ctDNA-monitorering kan ge tidig upptäckt av resistensmekanismer och att det som hittas faktiskt matchar eller korrelerar till de sekundära förändringarna man har hittat i vävnaden.
• När det gäller ALK-förändringar kan man säga att forskningen fortsätter, analyserna med liquid biopsy för ALK-rearrangemang går vidare. Och här har vi det specifika problemet att det inte handlar om en mutation utan om fusion, en genrearrangemang som skapar mycket svårare problem när det gäller detektion via liquid biopsy. Men i årets ASCO ser vi att forskarna från Sydkorea har faktiskt följt ctDNA fluktuationer, förändringar, hos patienter som har vävnadsdiagnostiserats som ALK-positiva, och där har man följt ctDNA innan behandlingen, under behandlingen samt vid progress. Och det man lyckats visa likt EGFR muterad lungcancer, är att frånvaro av ctDNA innan behandlingsstart var ett tidigt tecken på signifikant längre PFS och OS för dessa patienter. Likt EGFR-situationen kunde man förutse olika on-target och även andra resistensmekanismer och man kunde även bekräfta det vi vet från tidigare forskning, och det är att en samtidig förändring med P53 tydligt leder till ett försämrat utfall. Men det jag ville kommentera här är att problemet kvarstår när det gäller negativa ctDNA-signaturer dvs en frånvaro ctDNA, för att vi vet att inte alla tumörer faktiskt utsöndrar små fragmenterade bitar av DNA i en cirkulation.
•  Ett annat ämne som jag tänkte ta upp som är relevant för lungcancer, men inte enbart för lungcancer, där vi har sett en stor utveckling är artificiell intelligens eller konkret deep learning, machine learning inom lungcancerdiagnostiken. Forskningsteam från Frankrike har utvecklat ett webbaserat verktyg som kan förutse vilka biomarkörer troligtvis driver en specifik lungcancer och algoritmen gör det baserat enbart på analysen av det radiologiska mönstret av metastatisk spridning. Detta verktyg lärde sig från data från cirka 650 patienter och det verkar vara tillräckligt exakt för att kunna släppas för fri användning, vilket betyder att man faktiskt kan använda det redan idag. Och ju mer användare det här verktyget får desto funktionaliteten kommer att bli bättre för att algoritmen lär sig med varje ny dataset.
•  Liknande framgångar med deep learning har man sett när det gäller analyser av CT-bilder, även hematoxylin-eosin-färgningar har visat, eller demonstrerat, att vara tillräcklig grund för att bedöma vilken biomarkör kan driva en specifik tumör. Och jag tycker att denna teknologi kommer att vara väldigt värdefull framöver, ju mer den utvecklas ju billigare och enklare den blir för att använda. Särskilt hos de patienterna där ett fysiskt invasivt vävnadsprov inte kan tas och med tanke på att dessa analyser kan utföras under enbart några timmar.
• Och det sista jag vill nämna idag handlar om CRISPR som är, som ni vet, troligtvis en av de mest värdefulla vetenskapliga upptäckt i vår tid. Och nu på årets ASCO har vi sett att man kunde anpassa CRISPR till en ny EGFR-mutationdetektionskit. Ett forskningsteam från Japan har anpassat sex olika Cas12 proteiner och de har tagit fram två target-guide RNA, som täcker exoner 19 och 21 i EGFR-genen, och genom målsökande CRISPRklippning av små amplikon eller små bitar av DNA som har tagits från antingen paraffin block från patient eller från cellfri DNA, från plasma, har de kunnat detektera en exakt EGFR-mutation och den här metoden har visat sig inte bara vara ganska hög från en säkerhetsnivå, hög från en precisionsonsnivå, men även kunde utföras under enbart tre timmar.
•  Tack för att ni tittade på min lilla trendspaning när det gäller diagnostiken inom lungcancer. Jag hoppas att ni fann detta intressant och att ni kommer att titta på abstracts som jag refererar till, och läsa lite mer om den här intressanta teknologin som har blivit en ny del av onkologi.

PP-GIP-SWE-0144-JAN-2021